Investigadores de la Universidad Macquarie han descubierto que una proteína presente de forma natural en las células humanas desempeña un papel crucial en la reparación del ADN dañado, el cual contiene las instrucciones genéticas para construir y mantener la vida.
Descubrimiento revolucionario para combatir enfermedades neurodegenerativas
El hallazgo, publicado en la revista Ageing Cell, podría ser la clave para desarrollar terapias contra devastadoras enfermedades relacionadas con la edad como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el Alzheimer y el Parkinson.
La investigación fue dirigida por el neurobiólogo Dr. Sina Shadfar y sus colegas del Centro de Investigación de Enfermedades de la Neurona Motora. El equipo reveló que una proteína llamada proteína disulfuro isomerasa (PDI) ayuda a reparar daños graves en el ácido desoxirribonucleico (ADN), abriendo nuevas posibilidades para terapias que potencien la capacidad del cuerpo para reparar su propio ADN.
El papel vital de la reparación del ADN
«Al igual que un corte en la piel necesita sanar, el ADN en nuestras células necesita reparación constante», explica el Dr. Shadfar. «Cada día, las células individuales sufren miles de pequeños impactos en su ADN, tanto desde dentro de nuestros propios cuerpos como por factores estresantes ambientales como la contaminación o la luz UV. Normalmente, el cuerpo responde rápidamente. Pero a medida que envejecemos, estos mecanismos de reparación se debilitan, permitiendo que el daño se acumule.»
Esta acumulación de daño en el ADN es ahora ampliamente aceptada como uno de los principales contribuyentes al envejecimiento y la progresión de enfermedades relacionadas con la edad, particularmente aquellas que afectan al cerebro.
«Las células cerebrales son especialmente vulnerables», explica el Dr. Shadfar. «A diferencia de las células de la piel o la sangre, no se dividen ni se renuevan, por lo que cualquier daño que se acumule en ellas permanece. Y si el daño no se repara, eventualmente puede llevar a la muerte de estas células críticas.»
Una proteína con funciones inesperadas
La PDI típicamente se encuentra en el citoplasma (la región externa de la célula), donde ayuda a plegar las proteínas en sus formas adecuadas. Sin embargo, el equipo del Dr. Shadfar hizo un descubrimiento sorprendente: la PDI también puede moverse al núcleo (el centro de control de la célula) y desempeñar un papel vital en la reparación de roturas de doble cadena, uno de los tipos más peligrosos de daño al ADN.
«Hasta ahora, no sabíamos por qué la PDI a veces aparecía en el núcleo», dice el Dr. Shadfar. «Por primera vez, hemos demostrado que actúa como un pegamento o catalizador, ayudando a reparar el ADN roto tanto en células que se dividen como en las que no.»
Resultados prometedores en laboratorio
El equipo demostró esto estimulando el daño al ADN tanto en células cancerosas humanas como en células cerebrales de ratón en el laboratorio. Cuando se eliminó la PDI, las células tuvieron dificultades para repararse. Cuando se volvió a agregar PDI, la reparación del ADN mejoró. También probaron esto en peces cebra vivos y encontraron que aumentar la producción de PDI ayudó a proteger a los animales del daño al ADN relacionado con la edad.
El doble papel de la PDI
La PDI ha sido estudiada previamente en la investigación del cáncer, y no siempre de manera positiva. Los tumores a menudo muestran altos niveles de PDI, donde las células cancerosas parecen explotar sus habilidades de reparación del ADN para ayudarlas a sobrevivir y resistir el tratamiento.
«PDI es como un agente doble», explica el Dr. Shadfar. «En células saludables, repara el ADN y ayuda a prevenir enfermedades. Pero en el cáncer, es secuestrada: termina protegiendo al tumor en lugar del cuerpo. Por eso es tan importante entenderla completamente.»
Terapia génica dirigida al cerebro
Mientras que mejorar la reparación del ADN ha sido considerado durante mucho tiempo un camino prometedor para tratar condiciones relacionadas con el envejecimiento, aún no han llegado terapias génicas a la clínica. El Dr. Shadfar y su equipo están trabajando para cambiar eso.
Están utilizando enfoques de terapia génica, incluyendo uno que usa mRNA (la misma tecnología utilizada en las vacunas COVID-19), para dirigirse a mecanismos de envejecimiento que se superponen con los encontrados en la ELA. Este proyecto recibió recientemente $300,000 australianos de FightMND, la principal organización sin fines de lucro de Australia para la investigación de ELA, y representa la primera terapia basada en mRNA de Australia dirigida a abordar la ELA desde una perspectiva de envejecimiento.
Un desafío creciente para la salud pública
Mientras la población de Australia continúa envejeciendo, se espera que el costo personal y económico de las enfermedades relacionadas con la edad aumente drásticamente.
«Para 2050, uno de cada cuatro australianos tendrá más de 65 años», dice el Dr. Shadfar. «Las muertes por ELA han aumentado un 250% en los últimos 30 años. Se proyecta que los casos de demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, se dupliquen para 2041. La enfermedad de Parkinson, ahora el trastorno neurológico de más rápido crecimiento, afecta a más de 150,000 australianos y está aumentando a un 4% cada año.»
Perspectivas futuras
«Este trabajo tiene el potencial de transformar cómo abordamos las enfermedades neurodegenerativas», dice el Dr. Shadfar. «Queremos intervenir antes, antes de que se haga demasiado daño. Nuestro objetivo final es prevenir o detener la progresión de estas condiciones devastadoras. No solo estamos buscando ralentizar estas enfermedades. Con investigación e innovación continuas, realmente creemos que podemos derrotarlas.»
El Dr. Sina Shadfar es neurobiólogo en el Centro de Investigación de Enfermedades de la Neurona Motora de la Universidad Macquarie. Con más de 12 años de experiencia en investigación de neurodegeneración, ha recibido numerosos premios nacionales e internacionales por excelencia científica, y su liderazgo en proyectos de terapia génica y mRNA está ayudando a allanar el camino para tratamientos de próxima generación para trastornos relacionados con la edad.
