La edición genética revolucionaria presenta efectos secundarios inesperados que podrían comprometer el éxito de las terapias génicas
Un nuevo estudio del Instituto San Raffaele Telethon para Terapia Génica (SR-Tiget) en Milán ha revelado que la edición genética usando CRISPR-Cas9 en combinación con vectores AAV6 puede desencadenar respuestas inflamatorias y de senescencia en células madre sanguíneas, comprometiendo su capacidad a largo plazo para regenerar el sistema sanguíneo.
La investigación, publicada en Cell Reports Medicine, describe nuevas estrategias para superar este obstáculo, mejorando tanto la seguridad como la eficacia de las terapias basadas en edición genética para trastornos sanguíneos hereditarios.
Un descubrimiento que cambia el panorama
El estudio fue liderado por la Dra. Raffaella Di Micco, líder de grupo en SR-Tiget, Investigadora Robertson de la New York Stem Cell Foundation y Profesora Asociada en la Escuela de Estudios Avanzados (IUSS) de Pavía, en colaboración con el Profesor Luigi Naldini, Director de SR-Tiget, y varios socios de investigación europeos.
«Encontramos que una fracción de las células madre hematopoyéticas editadas genéticamente muestra signos de envejecimiento prematuro», explica la Dra. Di Micco. «Esto reduce su capacidad para regenerar células sanguíneas después del trasplante, lo que puede limitar el éxito a largo plazo y el beneficio terapéutico de la terapia génica».
La senescencia como desafío oculto
La edición genética basada en reparación dirigida por homología (HDR) en células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPCs) tiene un gran potencial para el tratamiento de enfermedades sanguíneas genéticas. Sin embargo, traducir estos enfoques en terapias clínicas seguras y efectivas para pacientes sigue siendo un desafío importante.
El equipo de Di Micco descubrió que la edición con CRISPR-Cas9, especialmente cuando se usan vectores AAV6 para entregar la plantilla de reparación, activa una fuerte respuesta de daño del ADN (DDR) y señales inflamatorias impulsadas por las vías p53 e IL-1/NF-κB. Esto lleva a inflamación y un estado similar a la senescencia que reduce la capacidad regenerativa de las células editadas post-trasplante.
«Nos sorprendió la persistencia de características similares a la senescencia incluso meses después del trasplante», dice la Dra. Anastasia Conti, primera autora del estudio y Líder de Proyecto en el laboratorio de la Dra. Di Micco. «Nuestros hallazgos sugieren que las células madre conservan una ‘memoria’ del proceso de ingeniería genética. Estos efectos adversos no son solo respuestas transitorias de estrés: pueden llevar a deterioros duraderos en la función de las células madre».
Soluciones innovadoras para superar el problema
Para contrarrestar este efecto adverso, los investigadores probaron dos estrategias complementarias:
- Inhibición transitoria de p53
- Uso de agentes antiinflamatorios, particularmente Anakinra, un antagonista del receptor IL-1 aprobado clínicamente
«Ambos enfoques redujeron significativamente los marcadores de senescencia en HSPCs editadas y mejoraron su capacidad para regenerar un sistema sanguíneo saludable y diverso en modelos preclínicos. Importantemente, Anakinra también redujo eventos genotóxicos potenciales, como deleciones grandes y translocaciones, sugiriendo un perfil más seguro comparado con la inhibición de p53 sola», dice la Dra. Conti.
Impacto en el futuro de la medicina
«Nuestro estudio muestra que modular la respuesta inflamatoria y relacionada con la senescencia durante la edición genética puede preservar la aptitud de las células madre hematopoyéticas editadas y permitir una reconstitución hematopoyética más estable y policlonal a largo plazo», concluye la Dra. Di Micco.
Los hallazgos ayudan a explicar los contratiempos observados en ensayos clínicos recientes que involucran edición genética basada en HDR en células madre sanguíneas y ofrecen un camino concreto para mejorar los resultados. Las estrategias propuestas podrían ser especialmente valiosas para enfermedades que requieren corrección a largo plazo e injerto de células madre, como inmunodeficiencias o síndromes de falla de médula ósea.
Un paso crucial hacia terapias más seguras
Este descubrimiento representa un avance significativo en la comprensión de los efectos secundarios no deseados de la edición genética con CRISPR. Al identificar las causas moleculares del envejecimiento prematuro en células madre tratadas y proponer soluciones específicas, el estudio abre el camino para el desarrollo de terapias génicas más seguras y efectivas.
La investigación demuestra que el futuro de la medicina personalizada no solo depende de la capacidad de editar genes con precisión, sino también de entender y mitigar los efectos secundarios inesperados que pueden surgir de estas tecnologías revolucionarias.
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