La fibrosis quística es uno de los trastornos genéticos más comunes, caracterizado por la acumulación de moco espeso en los pulmones y otras partes del cuerpo, causando problemas respiratorios e infecciones. Desde 2019, un cóctel de tres medicamentos conocido como Trikafta ha mejorado significativamente la calidad de vida de los pacientes, aunque puede provocar cataratas y daño hepático, además de tener un costo anual de aproximadamente 300,000 dólares.
Investigadores del Broad Institute del MIT y Harvard, junto con la Universidad de Iowa, han desarrollado un enfoque de edición genética que corrige de manera eficiente la mutación más común que causa la fibrosis quística, presente en el 85% de los pacientes. Este avance podría llevar a tratamientos que se administren una sola vez y con menos efectos secundarios.
El nuevo método, publicado en Nature Biomedical Engineering, corrige de manera precisa y duradera la mutación en células pulmonares humanas, restaurando la función celular a niveles similares a los del Trikafta. La técnica se basa en la edición de genes mediante prime editing, que permite realizar inserciones, eliminaciones y sustituciones de hasta cientos de pares de bases en el genoma con pocos subproductos no deseados. El prime editing fue desarrollado en 2019 por el laboratorio de David Liu, profesor en el Broad Institute y en la Universidad de Harvard.
«Tenemos la esperanza de que el uso del prime editing para corregir la principal causa de la fibrosis quística pueda llevar a un tratamiento permanente de una sola vez para esta grave enfermedad», afirmó Liu, autor principal del estudio. «Desarrollar una estrategia para corregir esta mutación desafiante también proporcionó una base para optimizar la edición de genes para corregir otras mutaciones que causan trastornos devastadores».
La fibrosis quística es causada por mutaciones en el gen CFTR que afectan los canales de iones en la membrana celular, los cuales bombean cloruro fuera de las células. Existen más de 2,000 variantes conocidas del gen CFTR, de las cuales 700 causan la enfermedad. La más común es una eliminación de tres pares de bases (CTT) que provoca el mal plegamiento y degradación de la proteína del canal de iones.
La corrección de la eliminación de CTT en el gen CFTR ha sido un objetivo de las terapias de edición genética, pero la mayoría de los intentos no han sido lo suficientemente eficientes para proporcionar un beneficio terapéutico. El prime editing, una forma más flexible y controlada de edición genética que no requiere cortes de doble cadena en el ADN, podría abordar esta limitación. El equipo de Liu combinó seis mejoras diferentes a la tecnología, lo que permitió corregir aproximadamente el 60% de las eliminaciones de CTT en células pulmonares humanas y alrededor del 25% en células tomadas directamente de pulmones de pacientes y cultivadas en un laboratorio.
El próximo paso para los investigadores es desarrollar formas de empaquetar y entregar la maquinaria de edición de precisión a las vías respiratorias en ratones y, eventualmente, en humanos. El equipo es optimista, ya que desarrollos recientes como las nanopartículas lipídicas que alcanzan los pulmones en ratones podrían ayudar a acelerar la traducción de este enfoque a aplicaciones clínicas
